Banting y Best: un poco de historia

(Post escrito por Marcelo González, glucolega chileno)

Un poco de historia acerca de los actores involucrados en el descubrimiento de la insulina y del primer paciente en recibir una dosis de ésta.

Frederick Grant Banting
(1891 - 1941)

Frederick Banting, un médico canadiense cuyos trabajos de investigación llevaron al descubrimiento de la insulina para ser usada en el tratamiento de la diabetes. Veamos algo de su biografía. 

El menor de 5 hermanos, Frederick Grant Banting nació el 14 de noviembre de 1891 en el pueblo de Alliston, en la Provincia de Ontario, Canadá.
Con una infancia tranquila y no destacando mucho en los estudios primarios, a la hora de pensar en la educación superior primero pesó la decisión de sus padres quienes lo enviaron a estudiar Teología, como preparación para el Ministerio Metodista. Pero, un año después, dejó aquello para entrar a Medicina en 1912 en la Universidad de Toronto.  Debido a la guerra, la carrera de Medicina fue acortada y se graduó en 1916.

A pesar de ser corto de vista y haber sido rechazado en primera instancia en el ejército, junto a otros compañeros, Banting partió finalmente al combate con el grado de Capitán, con el que llegó a Inglaterra en 1917.

Un año estuvo trabajando en hospitales de Inglaterra hasta que fue enviado al frente de batalla, en Francia, en donde a pesar de haber sido herido en un brazo siguió prestando ayuda a sus camaradas de armas. Esta acción hizo que recibiera la condecoración de la Cruz Militar.

Estuvo recuperándose largo tiempo de la herida en Inglaterra y regresó a Toronto en 1919, donde ingresó a trabajar como residente de cirugía al Hospital para Niños Enfermos. Luego se estableció en London, una ciudad situada a 160 kms. de Toronto, donde comenzó a ejercer la medicina en forma privada.
En julio de 1920, y como su consulta parecía no prosperar desde el punto de vista económico, decidió pedir trabajo como preparador de fisiología en la Universidad de Western, Ontario. Allí fue en donde, recopilando antecedentes para una clase sobre metabolismo de los carbohidratos, leyó un artículo publicado por el patólogo norteamericano Moses Barron, que describía un caso de litiasis pancreática (cálculos en el páncreas) en el que se atrofió el sistema acinar (el que produce todos los jugos pancreáticos, distintos a la insulina) y se preservaron los islotes descritos por Langerhans en 1869. La madrugada del día 31 de octubre de 1920 Banting escribió estos apuntes: “Diabetus, ligar los conductos pancreáticos de un perro. Mantener el perro vivo hasta que los conductos degeneren dejando los islotes. Tratar de aislar la secreción interna para aliviar la glucosurea”. Parecía una idea genial.

Presentó la idea al departamento de Fisiología de la Universidad de Western, pero como estaban remodelando sus edificios y no tenían las instalaciones apropiadas le recomendaron acudir a la Universidad de Toronto.

Algunos colegas le sugirieron entonces que conversara con el Profesor John JR Macleod, jefe del Departamento de Fisiología de la Universidad de Toronto, quien además era un gran estudioso del metabolismo de los carbohidratos.

En noviembre de 1920 se reunieron. Para Mcleod quedó de inmediato en evidencia que Banting no sabía mucho de carbohidratos ni de diabetes... Además, ya habían muchos otros afamados investigadores que habían intentado lo que Banting proponía y fracasaron. Banting usó como argumento que ninguno de ellos era cirujano como él, ni tenían la capacidad de ligar adecuadamente los conductos pancreáticos. Lo único que pedía era un local, 10 perros, un ayudante y la posibilidad de medir glucemia (es la medida de concentración de glucosa libre en sangre, suero o plasma sanguíneo) y glucosuria (presencia de glucosa en la orina a niveles elevados) en los perros. No pidió que le pagaran ni que lo contrataran.
Finalmente Banting convenció a Mcleod y los experimentos se iniciaron en el verano de 1921.

Mcleod designó a los estudiantes Charles Best y Clark Noble como sus ayudantes. Ambos trabajaban como preparadores en el Departamento de Fisiología de la universidad. Como se venía el verano y las vacaciones, ellos sortearon con una moneda quien comenzaría con el trabajo. Así quedó estipulado que sería Best el primero y luego de un mes lo reemplazaría Noble... cosa que nunca sucedió.

Lo primero que hicieron Banting y Best fue acondicionar el viejo salón que llevaba más de una década abandonado. Luego, la idea era pancreatectomizar varios perros para que Banting practicara el procedimiento. De esta forma Best se familiarizaría con la forma de determinar la glucosuria y la glucemia, y ambos verían el desarrollo de la diabetes en los perros. Simultáneamente, se ligarían los conductos pancreáticos de varios perros para lograr la atrofia de los acinos pancreáticos y la preservación de los islotes. Luego de esto, Banting reoperaría a los perros para obtener del páncreas atrófico la secreción interna que se supone mejoraría la condición de los perros pancreatectomizados.

Cuando sólo llevaban dos semanas de trabajo les quedaban apenas 3 perros vivos...Por lo que tuvieron que comprar más en las calles de Toronto.

En junio de 1921 llegó el momento de aplicar la secreción de los páncreas atróficos. Pero las preguntas de cómo se haría surgieron poniendo todo el trabajo bajo un manto de duda y fracaso, pues además Mcleod no se hallaba en el país (estaba en su Escocia natal de... vacaciones) y no había como pedirle ayuda.

Se descartó el injerto o el trasplante para decidir preparar un extracto de páncreas atrófico, con piezas de tejido licuadas y sometidas a sucesivas filtraciones para eliminar las partículas sólidas.

Por la mañana del 10 de julio de 1921, Banting y Best le inyectaron 4 cc del preparado, vía endovenosa, a un perro identificado con el número 410.

Notas de Banting y Best acerca de la
primera inyección de insulina.

El perro tenía una glucemia de 200 mg/dL (miligramos por decilitro) cuando lo inyectaron. Luego de una hora, tenía 120 mg/dL. Le inyectaron 5 cc más pero sólo bajó a 110 mg/dL...Y luego subió a 140 mg/dL habiendo sido inyectado nuevamente.

Pero no desfallecieron. El 1 de agosto sacaron de un coma diabético a un perro que no tenía páncreas aplicando 8 cc del extracto. Aquí hubo un hecho significativo. La glucemia inicial del perro era de 500 mg/dL y en una hora bajó a 42 mg/dL. Más tarde ocurrió lo mismo con otro perro...Y como ya llevaban un tiempo inyectado el “extracto” decidieron llamarlo “Isletín”, pues provenía de los Islotes de Langerhans.

Se pusieron aventureros, Banting y Best, pues intentaron ver si extractos de hígado o el “isletín” hervido tenían el mismo efecto de bajar la glucemia. También probaron si funcionaba aplicándolo por vía rectal... Pero no. De todas formas, estas desviaciones del tratamiento inicial, les permitió descubrir que no era necesario atrofiar los acinos pancréaticos, así que cambiaron la solución salina que utilizaban para la extracción por alcohol, lo que les permitía obtener una mayor concentración. También comenzaron a utilizar páncreas de terneros, pues se supo que los páncreas fetales tienen mayor cantidad de células beta que los de animales adultos. Banting dijo que aquello “marcó una nueva era en el trabajo”.

Banting y Best lograron mantener vivo al perro 33 durante 70 días con inyecciones diarias de la isletina, por lo que enviaron un manuscrito en noviembre de 1921 que fue publicado en febrero de 1922 en el Journal of Laboratory and Clinical Medicine de St. Louis, Estados Unidos.

Con Mcleod ya en Toronto, a través de él, Banting consiguió el concurso de James Bertran Colli - un afamado químico - para que colaborara en el proceso de purificación y aislamiento de la isletina. La presencia de Collip fue de mucha ayuda pues con su experiencia mejoró el procedimiento de obtención y purificación de la isletina, demostró su incidencia sobre la cetonuria y la formación de glucógeno hepático, y comprobó que el extracto era capaz de bajar la glucemia en animales sanos.

Pero faltaba la prueba en humanos...Y lo que todos - quienes tenemos diabetes y nos inyectamos diariamente - hemos querido por mucho tiempo quedó demostrado que no era posible desde el comienzo: Banting le administró vía oral una porción de la isletina a quien fuera su compañero en la escuela de medicina, el Dr. Joe Gilchrich, que tenía diabetes... por cierto que no hubo resultados.

Mientras Collip seguía trabajando en la purificación de la isletina, hubo una reunión de la Sociedad Americana de Fisiología en la Universidad de Yale, en New Heaven (Connecticut), donde sería presentado el trabajo “Las influencias beneficiosas de ciertos extractos pancreáticos en la diabetes pancreática”, por Mcleod, Banting y Best, estos dos últimos en calidad de “invitados”. Banting dijo que cuando presentó el trabajo no podía hablar ni pensar, pues nunca había estado ante una audiencia tan reputada en materias de investigación, por lo que no lo presentó bien. Más todavía, los oyentes manifestaron muchas críticas y preguntas muy sesudas, las que fueron sorteadas por Mcleod, quien dentro de sus características destacadas tenía justamente ser un orador brillante de ideas ordenadas. Ahora bien, el uso del pronombre “nosotros” al mencionar la autoría del descubrimiento despertó la desconfianza de Banting...Y era que no, si él se había ido de vacaciones al comienzo de la investigación.

En Toronto, Collip avanzaba. Purificaba el extracto y generaba mayores cantidades. A fines de 1921, Collip identificó el shock hipoglicémico en ratones y logró su recuperación con glucosa pura endovenosa.
Entonces llegó el momento. Banting le pidió a Mcleod la oportunidad de utilizar la isletina cada vez más purificada en algún paciente del Hospital General de Toronto, pero para ello necesitaba la aprobación del Jefe del Departamento de Medicina, pues Banting no trabajaba en el hospital.
Mcleod intercedió ante Duncan Graham, Jefe del Departamento de Medicina, quien se negaba rotundamente a que se experimentara o investigara en pacientes a su cuidado. Finalmente, se le concedió el permiso.

El paciente escogido fue Leonard Thomson, un niño de 14 años, con diabetes desde 1919, que tenía como tratamiento la dieta de Allen (dieta de hambre literalmente, sin hidratos de carbono, con sólo 450 calorías por día, pero que era lo único que se le podía ofrecer en ese entonces a los diabéticos que finalmente no duraban con vida más allá de 12 a 18 meses en promedio), con un peso de 32 kilos. Leonard se veía pálido, con el abdomen prominente, exhalaba olor a cetonas y estaba en cama con escasas posibilidades de mejorar. Su padre autorizó el procedimiento y el 11 de enero de 1922 le inyectaron 15 cc de la isletina, 7,5 en cada glúteo. Esta cantidad era la mitad de la dosis que le habrían inyectado a un perro de su mismo peso. Al día siguiente, su glucemia había bajado de 440 mg/dL a 320 mg/dL. La glucosuria varió en 24 horas de 91,25 grs. en 3.625 cc de orina a 84 grs. en 4.060 cc, lo que significa que no se evidenció un beneficio clínico. Incluso desarrollo un absceso en los sitios de punción. ¿Se imaginan la “pureza” de la isletina en ese entonces?

Pero Banting y su equipo no se rindieron. Más trabajo para Collip. Imagínenlo mezclando, filtrando, destilando, evaporando, concentrando, diluyendo, centrifugando y mezclando una y otra vez hasta que obtuvo un nuevo preparado el 23 de enero de 1922. Con Leonard casi moribundo, éste fue inyectado ese día, recibió 20 cc a las 5 de la tarde. Su glucosuria bajó a casi 0 y la glucemia el día 24 bajó de 320 a 120 mg/dL. Este día se considera como el momento en que queda demostrado sin ambigüedad que la secreción del páncreas podía usarse para tratar la diabetes humana.

Luego, en febrero de 1922 otros 6 pacientes fueron tratados con éxito.

Poco tiempo pasó para que el mundo se enterara del éxito obtenido por estos médicos en Toronto, lo que generó el deseo de muchos pacientes por recibir la isletina.

Lo poco que se producía se repartía entre connotadas clínicas de Canadá y algunas en los Estados Unidos, entre ellos la Allen y la Clínica Joslin. 

Como era lógico, mirado desde la perspectiva del siglo XXI, las distintas partidas de “isletina” tenían potencias variables y con frecuencia se infectaban los sitios de inyección. Por otro lado, las reacciones hipoglicémicas eran frecuentes, pero se podría decir que los pacientes las disfrutaban pues les permitían comer dulces y azúcar.

La isletina producida inicialmente por los laboratorios Connaught (hoy Sanofi-Pasteur), fue paulatinamente sustituida por la fabricada en los laboratorios Lilly. Debido a ello hacia finales de 1923 el drama de la carencia de insulina comenzó a resolverse.  

Cabe mencionar que en 1921, el Dr August Krogh, premio Nobel en fisiología en 1920 aprovechó un viaje por otros motivos y al escuchar hablar de las investigaciones de Banting y Best, visitó Toronto con su esposa que tenía diabetes “de inicio tardío” (nuestra actual Diabetes Tipo 2) para buscar tratamiento para ella. Luego de conseguir el alivio y posterior a su reunión con Banting y Mckleod, logró la autorización de la Universidad de Toronto para introducir la insulina en Dinamarca, donde la existencia de páncreas porcino era abundante en las fabricas de jamón. El Dr. Krogh, trabajó con Hans C. Hagedorn en la elaboración de la insulina ¨Leo¨ que posteriormente dio origen a Novo‐Nordisk, que a finales de 1923 se unió a la “Iletin” de Lilly para la producción masiva del producto.

En el mes septiembre de 1923, entre 20 y 25,000 diabéticos norteamericanos estaban recibiendo isletina. Es en este momento, cuando se acordó que la Iletin de Lilly y todas las demás marcas del producto se denominarían insulina.

La comunidad científica propició que la insulina estuviera pronto disponible en España, Inglaterra, Alemania, Francia, México, Sudamérica y otros lugares alrededor del mundo. Esto contribuyó a que los días de gloria llegaran para Banting. Ceremonias, banquetes, charlas, todos querían rendir tributo a la insulina y su descubridor.

Hacia finales de 1923 Banting viajó a Europa, se presentó en conferencias de innumerables sociedades científicas y hasta fue recibido por el Rey Jorge V de Inglaterra. Más allá de su modestia y reserva forjadas en el seno de su familia campesina, sin duda que no estaba dispuesto a renunciar al reconocimiento de sus logros científicos, cosa que comenzaba a ser vox populi.
Surge entonces en el gobierno de Canadá y la Universidad de Toronto, la idea de postular a Banting para el Premio Nobel de Medicina en 1923. Ese año se postularon 57 candidatos, entre ellos Frederick Banting, postulado por George Crile, un famoso cirujano de la Clínica Cleveland y por Benedict destacado por sus investigaciones del metabolismo. Al mismo tiempo Mcleod fue propuesto por el Profesor Stewart, quien era un renombrado fisiólogo. También hubo una nominación conjunta para Banting y Mcleod, por parte del Profesor Krogh.
El Comité de elección tuvo muchas dificultades para nombrar al ganador, entre otras cosas por el poco tiempo transcurrido entre el descubrimiento y la postulación, la poca precisión en la contribución de cada uno al descubrimiento y el temor a premiar un descubrimiento que transcurrido más tiempo pudiera ser un sencillo fracaso.

El 25 de octubre de 1923, la asamblea de 19 profesores del Instituto Karolinska en Estocolmo, proclamaron a Banting y Mcleod como ganadores del Premio Nobel. 

El Nobel otorgado a Banting y Mcleod, trajo consigo una serie de inconvenientes tanto al interior del grupo de investigadores de Toronto como en lo externo, porque en otros lugares se consideró que se estaba siendo injusto con una serie de investigadores que lograron el aislamiento del factor pancreático hipoglucemiante antes que los canadienses. Y esto es cierto, pues hubo varias investigaciones que iban en el mismo camino cuando debieron ser detenidas ya sea por falta de financiamiento o por la guerra.

Pero bueno, eso ya no es culpa de Banting.

Por cierto, cuando Banting supo que compartía el premio con Mcleod, montó en cólera y hasta amenazó con no recibirlo. No reconocía ninguna idea del Jefe de Fisiología, ni su participación en un solo experimento que condujera al descubrimiento de la insulina.

Por otro lado, Best se sintió frustrado pues con mucha razón él no se consideraba un simple ayudante de Banting, sino su par en toda la investigación, lo que noblemente fue reconocido públicamente por Banting.
En el mismo sentido, la Universidad de Alberta, donde trabajaba Collip, opinaba que sin la participación de este investigador no se hubiera obtenido un producto puro y atóxico que se pudiera aplicar a los seres humanos.

La Universidad de Toronto tuvo una actitud muy conciliadora que hizo recapacitar a Banting. Ellos decían que su actitud no beneficiaba a nadie, ni a Canadá, ni la Universidad ni la ciencia. Por lo que finalmente Banting compartió la mitad de su premio con Best, y Mcleod hizo lo propio con Collip.

Siguiendo un poco con el tema biográfico y algunos datos más, en el año de 1939 Frderick Banting fue ordenado Caballero por el Rey Jorge V de Inglaterra, título que siempre detestó usar amenazando con agredir físicamente a quien lo llamara “Sir Banting”. Se casó en 1924 con Marion Robertson, hija de un médico de Elora, Ontario, con ella tuvo su único hijo, William, pero este matrimonio terminó en divorcio en 1932. Banting se casó en segundas nupcias en 1939 con Henrietta Ball, quien trabajaba como técnico de su laboratorio y quien le sobrevivió a su muerte en 1941.

Se sabe que aparte de la medicina, otra de las pasiones de Banting fue la pintura, la cual solía mitigar sus momentos de angustia y depresión. De hecho Banting dijo alguna vez que su deseo era retirarse de la investigación al cumplir los 50 años para dedicarse de lleno a la pintura, pero el destino decidió otra cosa.

La vida terrenal de Frederick Banting terminó el día 20 de Febrero de 1941, cuando el avión militar donde viajaba hacia Londres se estrelló en New Founland, en Canadá. Hoy, los restos mortales de Banting reposan al lado de los de su esposa, Henrietta, en el Cementerio de Mount Pleasant, en Toronto.

Siempre he dicho que las personas no mueren si son recordadas. Y para mi Frederick Banting vive cada día en cada uno de nosotros, los millones de personas con diabetes alrededor del mundo. Renace y vuelve a vivir en el instante preciso en que nos inyectamos esa dosis de la “isletina” que él ayudo a descubrir, esa que nos permite seguir viviendo y seguir recordando a personas como él, personas que nos han entregado tanto y que han hecho que tengamos una vida mejor.

Si lo sabrá Leonard Thomson, aquel primer paciente tratado con la isletina...quien falleció finalmente en 1935, trece años después de haber recibido por primera vez una dosis de "el suero milagroso" como se le llamó a la insulina en esa época.

Acá les dejo algunos enlaces si quieren profundizar más en esta historia:
http://www.discoveryofinsulin.com
http://link.library.utoronto.ca/insulin/timeline-frames.html
http://www.diabetes.ca/about-us/who/banting-house/
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1923/banting-bio.html
http://www.novonordisk.cl/documents/article_page/document/2_2_history.asp
http://www.utoronto.ca/bandb/best.htmhttp://archives.cbc.ca/health/medical_research/topics/702/
http://www.utoronto.ca/bandb/banting.htm
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1923/macleod-bio.htm

Aquí el link del autor de este post tan interesante que nos narra la historia de cómo se descubrió la insulina, de una manera súper amena.
Crédito: Marcelo González
http://www.midiabetes.cl/saber_diabetes/terminos/018_dia_mundial_dm_por_que.html